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在2016年正式創(chuàng)立天科雅生物（以下簡(jiǎn)稱天科雅）之前，幾位聯(lián)合創(chuàng)始人已經(jīng)在細(xì)胞治療領(lǐng)域有十幾年工作經(jīng)驗(yàn)。
兩位科學(xué)創(chuàng)始人李啟靖和王品曾創(chuàng)立恒潤(rùn)達(dá)生，推動(dòng)開發(fā)了中國(guó)本土首個(gè)獲IND受理的CD19 CAR-T。
當(dāng)看到實(shí)體瘤領(lǐng)域還沒有很好的細(xì)胞治療應(yīng)對(duì)方案，而TCR-T在實(shí)體瘤治療上有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的時(shí)候，天科雅創(chuàng)立的契機(jī)來到了。
天科雅的思路是建立3個(gè)針對(duì)實(shí)體腫瘤治療痛點(diǎn)的技術(shù)平臺(tái)，產(chǎn)品以高效篩選的TCR作為引導(dǎo)“彈頭”加載其他效用元件，對(duì)標(biāo)腫瘤微環(huán)境和異質(zhì)性等問題，最后形成綜合的方案。
載藥平臺(tái)針對(duì)三大行業(yè)痛點(diǎn)
3個(gè)技術(shù)平臺(tái)是針對(duì)天科雅所觀察到的行業(yè)痛點(diǎn)設(shè)計(jì)而來。
天科雅聯(lián)合創(chuàng)始人蘇震波表示，細(xì)胞治療用于實(shí)體腫瘤領(lǐng)域面臨三大難題。
首先是高效準(zhǔn)確篩選TCR。在人體數(shù)十萬個(gè)TCR中找出適中親和力的TCR比較困難，主要體現(xiàn)在效率通常較低。目前在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的成熟TCR屈指可數(shù)。
天科雅的解決方案是建立TRUST平臺(tái)，使用包括單細(xì)胞測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析等工具，通過轉(zhuǎn)錄組與功能性同步分析來降低假陽性率，從而縮短藥物開發(fā)的時(shí)間及成本。
目前，天科雅可在6周內(nèi)識(shí)別出有效TCR，已經(jīng)利用TRUST平臺(tái)篩選出超過20個(gè)新TCR并開始進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
第二是細(xì)胞治療都會(huì)面臨的腫瘤微環(huán)境問題。蘇震波解釋說，腫瘤微環(huán)境的存在，可能讓藥物到不了腫瘤局部，或者到腫瘤局部也會(huì)被抑制，這是TCR-T和CAR-T在實(shí)體瘤方面一直沒有大突破的原因之一。
對(duì)此，天科雅非常核心的策略是把T細(xì)胞變成載藥平臺(tái)。
公司的CHECK-T技術(shù)平臺(tái)利用病毒改造T細(xì)胞，在病毒中加載兩條序列，分別表達(dá)TCR和對(duì)抗腫瘤微環(huán)境、減輕免疫抑制的元件，再轉(zhuǎn)染T細(xì)胞。
這樣一方面可以利用TCR的靶向性，將產(chǎn)品真正帶到腫瘤局部來發(fā)揮作用；一方面可以通過細(xì)胞藥物加載的PD1等checkpoint元件，起到聯(lián)合用藥的效果，有效降低聯(lián)合用藥帶來的高治療成本問題。
這一思路近年來在業(yè)界開始逐漸受到關(guān)注。而天科雅這方面工作啟動(dòng)得比較早，在4年前已經(jīng)從南加州大學(xué)獲得相關(guān)病毒改造專利的授權(quán)（該專利本身由公司科學(xué)創(chuàng)始人開發(fā)）。
第三是腫瘤的異質(zhì)性。腫瘤自身不斷變異來躲過體內(nèi)T細(xì)胞的追殺，很多實(shí)體腫瘤沒有表達(dá)靶點(diǎn)，導(dǎo)致T細(xì)胞藥物對(duì)表達(dá)靶點(diǎn)的腫瘤殺傷非常有效，但對(duì)沒有表達(dá)靶點(diǎn)的腫瘤無效，這是行業(yè)要解決的一大痛點(diǎn)。
天科雅第三個(gè)技術(shù)平臺(tái)TURBO-T即為應(yīng)對(duì)這一難題，同樣設(shè)計(jì)成載藥平臺(tái)模式，在TCR-T產(chǎn)品開發(fā)中加載腫瘤微環(huán)境修復(fù)因子，激發(fā)體內(nèi)免疫以對(duì)抗腫瘤異質(zhì)性。
不同臨床路徑的三大管線
圍繞這3個(gè)技術(shù)平臺(tái)，天科雅已經(jīng)開發(fā)了3類不同的TCR-T產(chǎn)品。
據(jù)蘇震波介紹，第一類產(chǎn)品主要是傳統(tǒng)的TCR-T，也就是只單純加載TCR，目前開展了研究者發(fā)起的臨床（IIT），納入幾十例患者。
第二類產(chǎn)品依托CHECK-T技術(shù)平臺(tái)，在解除免疫抑制的靶點(diǎn)選擇上，天科雅首選加載比較成熟的PD-1/L1。表達(dá)PD-1/L1抗體的序列也由天科雅自主開發(fā)。
第二類產(chǎn)品已經(jīng)有5款，分別針對(duì)子宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、肉瘤、鼻咽癌、NK/T細(xì)胞淋巴瘤、卵巢癌和子宮內(nèi)膜瘤。
第三類產(chǎn)品加載腫瘤微環(huán)境修復(fù)因子的產(chǎn)品有兩款，分別針對(duì)鼻咽癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜瘤。
蘇震波表示，第三類產(chǎn)品機(jī)制和思路更為新穎，天科雅這方面工作啟動(dòng)得較早，可說全球首個(gè)進(jìn)入人體試驗(yàn)階段。
加載的腫瘤微環(huán)境修復(fù)因子在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，無論腫瘤是否有突變的靶點(diǎn)，都顯示出比較強(qiáng)的療效。且該元件聚集在局部，不會(huì)在自身血液中循環(huán)，加強(qiáng)腫瘤治療效果同時(shí)又能保證安全性。
其實(shí)，這款腫瘤微環(huán)境修復(fù)因子并不是新的元件。作為老元件，在展示出很強(qiáng)的療效的同時(shí)毒性也非常大，所以，天科雅整個(gè)研發(fā)思路在設(shè)計(jì)怎么讓其在發(fā)揮作用的情況下降低毒性。
天科雅對(duì)不同產(chǎn)品的臨床推動(dòng)方案也有所不同：第二類產(chǎn)品針對(duì)比較成熟靶點(diǎn)，正在中美兩地申報(bào)IND，目前在開展安全性爬坡臨床試驗(yàn)；第三類產(chǎn)品機(jī)制更新穎，會(huì)首先開展IIT研究，目前已經(jīng)入組第一例患者。
談到適應(yīng)癥的選擇，蘇震波表示，首先需考慮產(chǎn)品的安全性與有效性，第一批進(jìn)入臨床試驗(yàn)的管線選擇的是高成藥性的靶點(diǎn)以驗(yàn)證概念。
如EBV、HPV等因病毒感染而引發(fā)的腫瘤，此類腫瘤的特點(diǎn)是表面抗原只在腫瘤表達(dá)，大幅度降低安全性風(fēng)險(xiǎn)。
其次，適應(yīng)癥的選擇需要針對(duì)未被滿足的臨床需求，這樣才會(huì)在商業(yè)上有更大發(fā)展空間。
目前天科雅選擇的適應(yīng)癥是針對(duì)晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移難治性的腫瘤，比如PD-1不應(yīng)答或者復(fù)發(fā)的患者等，這類患者目前沒有任何其他治療方式。
最后，從商業(yè)上考慮，公司會(huì)優(yōu)先選擇患者比較集中、臨床試驗(yàn)速度比較快的適應(yīng)癥，比如鼻咽癌，在中國(guó)南方鼻咽癌最集中的地方來進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
走向海外的研發(fā)中心布局
據(jù)蘇震波介紹，天科雅在未來最重要的工作是迅速把目前最成熟的幾個(gè)管線推向市場(chǎng)，期望3~5年可以有產(chǎn)品正式上市。
除了產(chǎn)品管線的規(guī)劃和布局，商業(yè)方面，天科雅未來幾年可能會(huì)和大藥廠建立起合作，以開發(fā)大中華區(qū)以外的市場(chǎng)，包括美國(guó)、日本、歐洲等。
值得注意的是，臨床試驗(yàn)的申報(bào)并不是天科雅“出海”策略的唯一。
2019年5月，天科雅位于美國(guó)洛杉磯生物科學(xué)走廊的生產(chǎn)基地正式啟用，成為其在美國(guó)生產(chǎn)臨床試驗(yàn)級(jí)免疫治療產(chǎn)品的主要基點(diǎn)。在中國(guó)，天科雅也建了大規(guī)模GMP廠房以支持工藝開發(fā)和臨床試驗(yàn)。
在回答中美不同市場(chǎng)側(cè)重點(diǎn)如何時(shí)，蘇震波表示“In China for global是必然策略“，研發(fā)中心的設(shè)立是建立在人才獲得性基礎(chǔ)上的。
目前，天科雅的雇員中，中國(guó)人占70%，美國(guó)人占30%左右。
來文來源于：研發(fā)客，作者程昊紅
